Breakthrough Estudo prospectivo: a tecnoloxía de metilación de CTDNA baseada en PCR abre unha nova era de vixilancia do MRD para o cancro colorrectal

Recentemente, JAMA Oncoloxía (se o 33.012) publicou un importante resultado da investigación [1] polo equipo do profesor Cai Guo-ring do Hospital contra o Cancro da Universidade de Fudan e o profesor Wang Jing do Hospital Renji de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, en colaboración con Kunyuan Biology: "Detección temperá temperá de Circulling Cirrilification e Ii Cirratying to Stage I To Stage I to Ii Ii Ii Colutal Coluteling Via Circatification e Ii Circatification in Stage I To Stage I To Ii Ii Colutal. Metilación do ADN do tumor e estratificación do risco) ”. Este estudo é o primeiro estudo multicéntrico do mundo en aplicar a tecnoloxía de metilación de multíxeno baseada en Blood CTDNA baseada en PCR para a predición de recurrencia do cancro colorrectal e o control de recurrencia, proporcionando unha vía técnica e solución máis rendible e solucións existentes de tecnoloxía de detección de MRD, que se espera que mellore moito a calidade da vida. O estudo tamén foi moi avaliado pola revista e os seus editores, e foi listado como un documento clave de recomendación neste número, e o profesor Juan Ruiz-Bañobre de España e o profesor Ajay Goel dos Estados Unidos foron convidados a revisalo. O estudo tamén foi informado por GenomeWeb, un líder biomédico dos Estados Unidos.

O cancro colorrectal (CRC) é un tumor maligno común do tracto gastrointestinal en China. Os datos da Axencia Internacional de Investigación sobre o Cancro (IARC) de 2020 demostran que 555.000 novos casos en China representan preto de 1/3 do mundo, coa taxa de incidencia saltando ao segundo lugar de cancro común en China; 286.000 mortes representan preto de 1/3 do mundo, clasificándose como a quinta causa máis común de mortes por cancro en China. A quinta causa de morte en China. Cabe destacar que entre os pacientes diagnosticados, as etapas TNM I, II, III e IV son un 18,6%, 42,5%, 30,7% e 8,2% respectivamente. Máis do 80% dos pacientes están nos estadios medios e tardíos, e o 44% deles teñen metástases distantes simultáneas ou heterocronicas ao fígado e ao pulmón, que afectan seriamente ao período de supervivencia, poñen en perigo a saúde dos nosos residentes e causan unha gran carga social e económica. Segundo as estatísticas do Centro Nacional do Cancro, o aumento medio anual do custo do tratamento do cancro colorrectal en China é de aproximadamente o 6,9% ao 9,2%, e o gasto en saúde persoal de pacientes dentro dun ano de diagnóstico pode asumir o 60% dos ingresos familiares. Os pacientes con cancro padecen a enfermidade e tamén baixo unha gran presión económica [2].
O noventa por cento das lesións de cancro colorrectal pódense eliminar cirurxicamente e canto se detecta o tumor anterior, maior será a taxa de supervivencia de cinco anos despois da resección cirúrxica radical, pero a taxa de recorrencia global despois da resección radical aínda é de aproximadamente o 30%. As taxas de supervivencia de cinco anos de cancro colorrectal na poboación chinesa son do 90,1%, 72,6%, 53,8% e 10,4% para as etapas I, II, III e IV, respectivamente.
A enfermidade residual mínima (MRD) é unha das principais causas de recorrencia do tumor despois do tratamento radical. Nos últimos anos, a tecnoloxía de detección de MRD para tumores sólidos avanzou rapidamente e varios estudos de observación e intervención de peso pesado confirmaron que o estado de MRD postoperatorio pode indicar o risco de recorrencia postoperatoria de cancro colorrectal. A proba de CTDNA ten as vantaxes de ser non invasivas, sinxelas, rápidas, con alta accesibilidade da mostra e superar a heteroxeneidade do tumor.
As directrices estadounidenses NCCN para o cancro de colon e as directrices de CSCO chinesas para o cancro colorrectal ambos afirman que para a determinación do risco de recorrencia postoperatoria e a selección de quimioterapia adxuvante en cancro de colon, as probas de CTDNA poden proporcionar información prognóstica e predictiva para axudar nas decisións de tratamento adxuvante para pacientes con cancro de colon de estadio II ou III. Non obstante, a maioría dos estudos existentes céntranse nas mutacións do ADNc baseadas na tecnoloxía de secuenciación de alto rendemento (NGS), que ten un proceso complexo, tempo de entrega e alto custo [3], cunha lixeira falta de xeneralización e baixa prevalencia entre os pacientes con cancro.
No caso de pacientes con cancro colorrectal en etapa III, os custos de seguimento dinámicos baseados en NGS custan ata 10.000 dólares para unha única visita e require un período de espera de ata dúas semanas. Coa proba de metilación de multixeno neste estudo, Colonaiq®, os pacientes poden ter un control dinámico de CTDNA a unha décima parte do custo e obter un informe en dous días.
Segundo os 560.000 novos casos de cancro colorrectal en China cada ano, os pacientes clínicos principalmente con cancro colorrectal en fase II-III (a proporción é de aproximadamente o 70%) teñen unha demanda máis urxente de control dinámico, entón o tamaño do mercado de MRD dinámica do cancro colorrectal chega a millóns de persoas cada ano.
Pódese ver que os resultados da investigación teñen importancia científica e práctica. A través de estudos clínicos prospectivos a gran escala, confirmou que a tecnoloxía de metilación de multíxeno baseada en Blood CTDNA baseada en PCR pode usarse para a predición de recorrencia do cancro colorrectal e o control de recorrencia tanto con sensibilidade, puntualidade como rendibilidade, permitindo mellor a medicina de precisión para beneficiar a máis pacientes con cancro. O estudo está baseado en Colonaiq®, unha proba de metilación de varios xenes para o cancro colorrectal desenvolvida por Kuny, cuxo valor de aplicación clínica no cribado precoz e o diagnóstico foi confirmado por un estudo clínico central.
Gastroenteroloxía (IF33.88), o Top International Journal no campo das enfermidades gastrointestinais en 2021, informou dos resultados da investigación multicéntrica do Hospital Zhongshan da Universidade Fudan, do Hospital do Cancro da Universidade de Fudan e doutras institucións médicas autoritarias en conxunción en primeiros e iniciais, que confirmou o Colodecio de Colonia. Explorou o IT tamén explora a aplicación potencial no control do prognóstico do cancro colorrectal.

Para validar aínda máis a aplicación clínica da metilación do CTDNA na estratificación de riscos, guiar as decisións sobre o tratamento e o control de recurrencia precoz no cancro colorrectal do I-III, o equipo de investigación incluíu 299 pacientes con cancro colorrectal I-III que sufriu unha cirurxía radical e recolleu mostras de sangue en cada punto de seguimento (tres meses de distancia) dentro dunha semana antes da cirurxía despois da cirurxía despois da cirurxía.
En primeiro lugar, descubriuse que as probas de ADNc poderían predicir o risco de recorrencia en pacientes con cancro colorrectal, tanto preoperatoriamente como precoz postoperatoriamente. Os pacientes con CTDNA preoperatorios positivos tiñan unha maior probabilidade de recorrencia postoperatoria que os pacientes con CTDNA-negativos preoperatorios (22,0%> 4,7%). As probas precoz do CTDNA postoperatorias aínda predicían o risco de recorrencia: Un mes despois da resección radical, os pacientes positivos con ADNc eran 17,5 veces máis propensos a recorrer que os pacientes negativos; O equipo tamén descubriu que o CTDNA combinado e CEA proban un rendemento lixeiramente mellorado na detección de recorrencia (AUC = 0,849), pero a diferenza non foi significativa en comparación con CTDNA (AUC = 0,839) probas por si só a diferenza non foi significativa en comparación co CTDNA só (AUC = 0,839).
A estadía clínica combinada con factores de risco é actualmente a base principal para a estratificación de riscos de pacientes con cancro e no paradigma actual, un gran número de pacientes aínda recorren [4], e hai unha necesidade urxente de mellores ferramentas de estratificación como exceso de tratamento e un tratamento coexistente na clínica. En base a isto, o equipo clasificou aos pacientes con cancro colorrectal en fase III en diferentes subgrupos baseados na avaliación do risco de recorrencia clínica (alto risco (T4/ N2) e baixo risco (T1-3N1)) e período de tratamento adxuvante (3/6 meses). A análise descubriu que os pacientes do subgrupo de alto risco de pacientes con CTDNA positivos tiñan unha taxa de recorrencia máis baixa se recibiron seis meses de terapia adxuvante; No subgrupo de baixo risco de pacientes con CTDNA-positivos, non houbo diferenzas significativas entre o ciclo de tratamento adxuvante e os resultados do paciente; mentres que os pacientes negativos con ADNc tiñan un prognóstico significativamente mellor que os pacientes positivos con ADNc e un período de recurrencia postoperatoria máis longa (RFS); O cancro colorrectal en estadio I e de baixo risco II Todos os pacientes negativos con CTDNA non tiveron recorrencia dentro de dous anos; Polo tanto, espérase que a integración do CTDNA con características clínicas optimice aínda máis a estratificación do risco e predice mellor a recorrencia.

Figura 1. Análise do CTDNA de plasma en POM1 para a detección precoz da recorrencia do cancro colorrectal
Outros resultados das probas dinámicas de ctDNA demostraron que o risco de recorrencia foi significativamente maior en pacientes con probas de ADNc dinámicas positivas que en pacientes con ADNc negativo durante a fase de control de recorrencia da enfermidade despois do tratamento definitivo (despois da cirurxía radical + adxuvante terapia) (figura 3ACD), e que o CTDNA pode indicar a posibilidade inicial de tumores ata os 20 meses antes que a imaxinación (TEAD), a posibilidade de que o CTDNA indique o tumor. intervención.

Figura 2. Análise do CTDNA baseada na cohorte lonxitudinal para detectar a recorrencia do cancro colorrectal

"Un gran número de estudos de medicina translacional en cancro colorrectal lideran a disciplina, especialmente as probas de MRD baseadas no CTDNA demostran un gran potencial para mellorar o manexo postoperatorio de pacientes con cancro colorrectal permitindo a estratificación de riscos de recorrencia, as decisións de tratamento e o seguimento da recorrencia precoz.

A vantaxe de escoller a metilación do ADN como un novo marcador de MRD sobre a detección de mutación é que non require secuenciación de xenoma enteiro de cribado de tecidos tumorales, úsase directamente para a proba de sangue e evita resultados falsos positivos debido á detección de mutacións somáticas orixinadas por tecidos normais, enfermidades benignas e hematopoías clonais.
Este estudo e outros estudos relacionados confirman que as probas de MRD baseadas no CTDNA son o factor de risco independente máis importante para a recorrencia do cancro colorrectal do estadio I-III e pode usarse para axudar ás decisións de tratamento, incluíndo "escalada" e "rebaixa" da terapia adxuvante MRD é o factor de risco independente máis importante para a recurrencia despois da cirurxía para a etapa I-III, o cancro colorectal.
O campo de MRD está evolucionando rapidamente con varios ensaios innovadores, altamente sensibles e específicos baseados na epigenética (metilación e fragmentómica do ADN) e xenómica (secuenciación de ultra-profunda ou secuenciación de xenomas enteiros). Agardamos que Colonaiq® siga organizando estudos clínicos a gran escala e poida converterse nun novo indicador das probas de MRD que combina accesibilidade, alto rendemento e accesibilidade e que poidan utilizarse amplamente na práctica clínica de rutina. "
Referencias
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Detección precoz da enfermidade residual molecular e a estratificación de riscos para a etapa I a III Cancro colorectal Circulación Tumora. Jama Oncol. 2023 20 de abril.
[2] “A carga da enfermidade do cancro colorrectal na poboación chinesa: cambiou nos últimos anos? , Revista chinesa de epidemioloxía, vol. 41, nº 10, outubro de 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. A secuenciación dirixida de última xeración de ADN de tumor circulante para o seguimento da enfermidade residual mínima no cancro de colon localizado. Ann Oncol. 1 de novembro de 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refinando a terapia adxuvante para cancro de colon non metálico, novos estándares e perspectivas. O cancro Treat Rev. 2019; 75: 1-11.