Estudo prospectivo revolucionario: a tecnoloxía de metilación do ctDNA en sangue baseada en PCR abre unha nova era de vixilancia da MRD para o cancro colorrectal

Recentemente, JAMA Oncology (IF 33.012) publicou un importante resultado da investigación [1] do equipo do profesor Cai Guo-ring do Hospital de Cancro da Universidade de Fudan e do profesor Wang Jing do Hospital Renji da Facultade de Medicina da Universidade Jiao Tong de Shanghai, en colaboración con KUNYUAN BIOLOGY: "Detección precoz de Distificación molecular e risco de estratos coloreados III Cancro a través da metilación do ADN do tumor circulante e a estratificación do risco). Este estudo é o primeiro estudo multicéntrico do mundo en aplicar a tecnoloxía de metilación multixénica do ctDNA sanguíneo baseada en PCR para a previsión e o seguimento da recorrencia do cancro colorrectal, proporcionando unha vía técnica e unha solución máis rendibles en comparación cos métodos tecnolóxicos de detección de MRD existentes, que se espera que melloren moito o uso clínico da recorrencia do cancro colorrectal e mellore a calidade da supervivencia e a previsión significativa da supervivencia do cancro colorrectal. O estudo tamén foi moi valorado pola revista e os seus editores, e foi catalogado como un artigo de recomendación clave neste número, e invitouse ao profesor español Juan Ruiz-Bañobre e ao profesor estadounidense Ajay Goel a revisalo. O estudo tamén foi informado por GenomeWeb, un medio biomédico líder nos Estados Unidos.

O cancro colorrectal (CCR) é un tumor maligno común do tracto gastrointestinal en China. Os datos de 2020 da Axencia Internacional para a Investigación do Cancro (IARC) mostran que 555.000 novos casos en China representan preto de 1/3 do mundo, coa taxa de incidencia que pasa ao segundo lugar dos cancros comúns en China; 286.000 mortes representan preto de 1/3 do mundo, situándose como a quinta causa máis común de mortes por cancro en China. A quinta causa de morte en China. Cabe destacar que entre os pacientes diagnosticados, os estadios I, II, III e IV de TNM son do 18,6%, 42,5%, 30,7% e 8,2% respectivamente. Máis do 80% dos pacientes atópanse en fases medias e tardías, e o 44% deles presentan metástasis a distancia simultáneas ou heterocrónicas no fígado e pulmón, que afectan gravemente o período de supervivencia, poñen en perigo a saúde dos nosos residentes e provocan unha gran carga social e económica. Segundo as estatísticas do National Cancer Center, o aumento medio anual do custo do tratamento do cancro colorrectal en China é de entre 6,9% e 9,2%, e o gasto persoal de saúde dos pacientes nun ano despois do diagnóstico pode ocupar o 60% dos ingresos familiares. Os pacientes con cancro padecen a enfermidade e tamén están sometidos a unha gran presión económica [2].
O noventa por cento das lesións de cancro colorrectal pódense eliminar cirurxicamente, e canto antes se detecte o tumor, maior será a taxa de supervivencia a cinco anos despois da resección cirúrxica radical, pero a taxa de recorrencia global despois da resección radical aínda é dun 30%. As taxas de supervivencia a cinco anos do cancro colorrectal na poboación chinesa son do 90,1%, 72,6%, 53,8% e 10,4% para os estadios I, II, III e IV, respectivamente.
A enfermidade residual mínima (MRD) é unha das principais causas de recorrencia do tumor despois do tratamento radical. Nos últimos anos, a tecnoloxía de detección de MRD para tumores sólidos avanzou rapidamente e varios estudos observacionais e intervencionistas de peso pesado confirmaron que o estado de MRD postoperatorio pode indicar o risco de recorrencia postoperatoria do cancro colorrectal. As probas de ctDNA teñen as vantaxes de ser non invasivas, sinxelas, rápidas, con alta accesibilidade á mostra e superar a heteroxeneidade do tumor.
As directrices da NCCN dos Estados Unidos para o cancro de colon e as directrices chinesas da CSCO para o cancro colorrectal indican que para a determinación do risco de recidiva postoperatoria e a selección de quimioterapia adyuvante no cancro de colon, as probas de ADNc poden proporcionar información prognóstica e preditiva para axudar nas decisións de tratamento adxuvante para pacientes con cancro de colon en estadio II ou III. Non obstante, a maioría dos estudos existentes céntranse nas mutacións do ctDNA baseadas na tecnoloxía de secuenciación de alto rendemento (NGS), que ten un proceso complexo, un longo prazo de entrega e un custo elevado [3], cunha lixeira falta de xeneralizabilidade e baixa prevalencia entre os pacientes con cancro.
No caso dos pacientes con cancro colorrectal en estadio III, o seguimento dinámico do ctDNA baseado en NGS custa ata 10.000 dólares por unha única visita e require un período de espera de ata dúas semanas. Coa proba de metilación multixénica deste estudo, ColonAiQ®, os pacientes poden ter un seguimento dinámico do ADNc a unha décima parte do custo e obter un informe en tan só dous días.
Segundo os 560.000 novos casos de cancro colorrectal en China cada ano, os pacientes clínicos principalmente con cancro colorrectal en estadio II-III (a proporción é de aproximadamente o 70%) teñen unha demanda máis urxente de seguimento dinámico, entón o tamaño do mercado de monitorización dinámica de MRD do cancro colorrectal chega a millóns de persoas cada ano.
Pódese ver que os resultados da investigación teñen un importante significado científico e práctico. A través de estudos clínicos prospectivos a gran escala, confirmou que a tecnoloxía de metilación multixénica do ctDNA sanguíneo baseada en PCR pode usarse para a predición da recorrencia do cancro colorrectal e o seguimento da recorrencia con sensibilidade, puntualidade e rendibilidade, o que permite que a medicina de precisión beneficie a máis pacientes con cancro. O estudo baséase en ColonAiQ®, unha proba de metilación multixénica para o cancro colorrectal desenvolvida por KUNY, cuxo valor de aplicación clínica no cribado e diagnóstico precoz foi confirmado por un estudo clínico central.
Gastroenterology (IF33.88), a principal revista internacional no campo das enfermidades gastrointestinais en 2021, informou dos resultados da investigación multicéntrica do Hospital Zhongshan da Universidade de Fudan, do Hospital de Cancro da Universidade de Fudan e doutras institucións médicas autorizadas xunto con KUNYAN Biological, que confirmou o excelente rendemento de ColonAiQ® ChangAiQ®, o diagnóstico precoz e o diagnóstico precoz do cancro colorec ChangAiQ®. explora a aplicación potencial no seguimento do pronóstico do cancro colorrectal.

Para validar aínda máis a aplicación clínica da metilación do ctDNA na estratificación do risco, orientando as decisións de tratamento e o seguimento precoz da recorrencia no cancro colorrectal en estadios I-III, o equipo de investigación incluíu 299 pacientes con cancro colorrectal en estadios I-III que se someteron a cirurxía radical e recolleron mostras de sangue en cada punto de seguimento (con tres meses de diferenza) dentro dunha semana antes da cirurxía, un mes despois da cirurxía e posteriormente á cirurxía. proba de ctDNA.
En primeiro lugar, descubriuse que as probas de ADNc poderían predecir o risco de recorrencia en pacientes con cancro colorrectal de forma precoz, tanto no período preoperatorio como no posoperatorio. Os pacientes preoperatorios con ADNc positivo tiñan unha maior probabilidade de recurrencia posoperatoria que os pacientes con ADNc preoperatorio negativo (22,0% > 4,7%). As probas postoperatorias precoces de ADNc aínda predicían o risco de recidiva: un mes despois da resección radical, os pacientes con ADNct positivo tiñan 17,5 veces máis probabilidades de repetir que os pacientes negativos; o equipo tamén descubriu que as probas combinadas de ctDNA e CEA melloraron lixeiramente o rendemento na detección de recorrencia (AUC=0,849), pero a diferenza non foi significativa en comparación coa proba de ctDNA (AUC=0,839) só. A diferenza non foi significativa en comparación co ctDNA só (AUC=0,839).
A estadificación clínica combinada con factores de risco é actualmente a principal base para a estratificación do risco dos pacientes con cancro e, no paradigma actual, un gran número de pacientes aínda se repiten [4], e hai unha necesidade urxente de mellores ferramentas de estratificación xa que o sobretratamento e o subtratamento coexisten na clínica. En base a isto, o equipo clasificou aos pacientes con cancro colorrectal en estadio III en diferentes subgrupos en función da avaliación clínica do risco de recidiva (alto risco (T4/N2) e baixo risco (T1-3N1)) e do período de tratamento adyuvante (3/6 meses). A análise descubriu que os pacientes do subgrupo de alto risco de pacientes con ADNc positivo tiñan unha taxa de recorrencia máis baixa se recibían seis meses de terapia adyuvante; no subgrupo de baixo risco de pacientes con ctDNA positivo, non houbo diferenzas significativas entre o ciclo de tratamento adxuvante e os resultados dos pacientes; mentres que os pacientes con ADNct negativo tiñan un prognóstico significativamente mellor que os pacientes con ADNct positivo e un período sen recidiva postoperatoria (RFS) máis longo; estadio I e cancro colorrectal en estadio II de risco baixo. Todos os pacientes con ADNc negativo non tiveron recidiva no prazo de dous anos; polo tanto, espérase que a integración do ctDNA coas características clínicas optimice aínda máis a estratificación do risco e prevexa mellor a recorrencia.

Figura 1. Análise de ctDNA en plasma no POM1 para a detección precoz da recorrencia do cancro colorrectal
Outros resultados das probas de ADNc dinámico mostraron que o risco de recorrencia era significativamente maior en pacientes con proba de ADNc dinámico positivo que en pacientes con ADNc negativo durante a fase de seguimento da recorrencia da enfermidade despois do tratamento definitivo (despois da cirurxía radical + terapia adxuvante) (Figura 3ACD) de detección precoz da reaparición da enfermidade e intervención oportuna.

Figura 2. Análise de ctDNA baseada na cohorte lonxitudinal para detectar a recorrencia do cancro colorrectal

"Un gran número de estudos de medicina traslacional sobre cancro colorrectal lideran a disciplina, especialmente as probas de MRD baseadas en ctDNA demostran un gran potencial para mellorar a xestión postoperatoria dos pacientes con cancro colorrectal ao permitir a estratificación do risco de recorrencia, orientar as decisións de tratamento e o seguimento precoz da recorrencia.

A vantaxe de elixir a metilación do ADN como un novo marcador de MRD fronte á detección de mutacións é que non require o cribado de secuenciación do xenoma completo dos tecidos tumorais, úsase directamente para probas de sangue e evita resultados falsos positivos debido á detección de mutacións somáticas orixinadas en tecidos normais, enfermidades benignas e hematopoiese clonal.
Este estudo e outros estudos relacionados confirman que a proba de MRD baseada en ctDNA é o factor de risco independente máis importante para a recorrencia do cancro colorrectal en estadios I-III e pode usarse para axudar a orientar as decisións de tratamento, incluíndo a "escalada" e a "reducción" da terapia adyuvante. A ERM é o factor de risco independente máis importante para a recorrencia despois da cirurxía para o cancro colorrectal en estadio I-III.
O campo da MRD está a evolucionar rapidamente cunha serie de ensaios innovadores, altamente sensibles e específicos baseados na epixenética (metilación do ADN e fragmentómica) e na xenómica (secuenciación dirixida ultra-profunda ou secuenciación do xenoma completo). Agardamos que ColonAiQ® continúe organizando estudos clínicos a gran escala e poida converterse nun novo indicador das probas de MRD que combine accesibilidade, alto rendemento e accesibilidade e que se poida usar amplamente na práctica clínica rutineira.
Referencias
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorrectal Cancer via Circulating Tumor DNA Methylation. JAMA Oncol. 20 de abril de 2023.
[2] "A carga da enfermidade do cancro colorrectal na poboación chinesa: cambiou nos últimos anos?, Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, No. 10, outubro de 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Secuenciación dirixida de próxima xeración de ADN de tumores circulantes para rastrexar enfermidades residuais mínimas no cancro de colon localizado. Ana Oncol. 1 de novembro de 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refinación da terapia adyuvante para o cancro de colon non metastásico, novos estándares e perspectivas. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.