Os datos da fase III do novo fármaco oral chinés para a prevención da enfermidade de New Jersey mostran que a súa eficacia non é inferior á de Paxlovid.

Na madrugada do 29 de decembro, o NEJM publicou en liña un novo estudo clínico de fase III do novo coronavirus chinés VV116. Os resultados mostraron que o VV116 non era peor que o Paxlovid (nematovir/ritonavir) en termos de duración da recuperación clínica e que presentaba menos eventos adversos.

Fonte da imaxe: NEJM

Tempo medio de recuperación 4 días, taxa de eventos adversos 67,4%

O VV116 é un fármaco nucleósido oral contra o novo coronavirus (SARS-CoV-2) desenvolvido en colaboración con Junsit e Wang Shan Wang Shui, e é un inhibidor de RdRp xunto co remdesivir de Gilead, o molnupiravir de Merck Sharp & Dohme e a azelvudina de Real Biologics.

En 2021, completouse un ensaio clínico de fase II do VV116 en Uzbekistán. Os resultados do estudo demostraron que o grupo VV116 podía mellorar mellor os síntomas clínicos e reducir significativamente o risco de progresión á forma crítica e morte en comparación co grupo de control. Baseándose nos resultados positivos deste ensaio, o VV116 foi aprobado en Uzbekistán para o tratamento de pacientes con COVID-19 moderada a grave e converteuse no primeiro novo fármaco coronario oral aprobado para a súa comercialización no estranxeiro na China [1].

Este ensaio clínico de fase III[2] (NCT05341609), dirixido polo profesor Zhao Ren do Hospital Ruijin de Shanghai, o profesor Gaoyuan do Hospital Renji de Shanghai e o académico Ning Guang do Hospital Ruijin de Shanghai, completouse durante o brote causado pola variante Omicron (B.1.1.529) de marzo a maio en Shanghai, co obxectivo de avaliar a eficacia e a seguridade do VV116 fronte a Paxlovid para o tratamento precoz de pacientes con COVID-19 leve a moderada. O obxectivo era avaliar a eficacia e a seguridade do VV116 fronte a Paxlovid para o tratamento precoz de pacientes con COVID-19 leve a moderada.

Fonte da imaxe: Referencia 2

Entre o 4 de abril e o 2 de maio de 2022 realizouse un ensaio multicéntrico, cego a observadores, aleatorio e controlado con 822 pacientes adultos con Covid-19 con alto risco de progresión e con síntomas leves ou moderados para avaliar a elegibilidade dos participantes de sete hospitais de Shanghai, China. Finalmente, 771 participantes recibiron VV116 (384, 600 mg cada 12 horas o día 1 e 300 mg cada 12 horas os días 2-5) ou Paxovid (387, 300 mg de nimatuvir + 100 mg de ritonavir cada 12 horas durante 5 días) como medicación oral.

Os resultados deste estudo clínico mostraron que o tratamento temperán con VV116 para a COVID-19 leve a moderada cumpriu o criterio de valoración principal (tempo ata a recuperación clínica sostida) previsto polo protocolo clínico: a mediana do tempo ata a recuperación clínica foi de 4 días no grupo VV116 e de 5 días no grupo Paxlovid (razón de risco, 1,17; IC do 95 %, 1,02 a 1,36; límite inferior > 0,8).

Manter o tempo de recuperación clínica

Criterios de valoración da eficacia primarios e secundarios (análise exhaustiva da poboación)

Fonte da imaxe: Referencia 2

En termos de seguridade, os participantes que recibiron VV116 informaron de menos eventos adversos (67,4 %) que os que recibiron Paxlovid (77,3 %) no seguimento aos 28 días, e a incidencia de eventos adversos de grao 3/4 foi menor para VV116 (2,6 %) que para Paxlovid (5,7 %).

Eventos adversos (persoas seguras)

Fonte da imaxe: Referencia 2

Controversias e preguntas

O 23 de maio de 2022, Juniper revelou que o estudo clínico de rexistro de fase III de VV116 fronte a PAXLOVID para o tratamento precoz da COVID-19 leve a moderada (NCT05341609) cumpriu o seu criterio de valoración principal do estudo.

Fonte da imaxe: Referencia 1

Nun momento no que faltaban detalles do ensaio, a controversia que rodeaba o estudo de fase III era dobre: ​​en primeiro lugar, era un estudo simple cego e, en ausencia dun control placebo, temíase que sería difícil xulgar o fármaco de forma completamente obxectiva; en segundo lugar, había dúbidas sobre os criterios de valoración clínicos.

Os criterios de inclusión clínica para Juniper son (i) resultados positivos na nova proba da coroa, (ii) un ou máis síntomas leves ou moderados de COVID-19 e (iii) pacientes con alto risco de COVID-19 grave, incluída a morte. Non obstante, o único criterio de valoración clínico principal é o "tempo ata a recuperación clínica sostida".

Xusto antes do anuncio, o 14 de maio, Juniper revisara os criterios de valoración clínicos eliminando un dos criterios de valoración clínicos primarios, a "proporción de conversións a enfermidade grave ou morte" [3].

Fonte da imaxe: Referencia 1

Estes dous principais puntos de controversia tamén foron abordados especificamente no estudo publicado.

Debido ao repentino brote de Omicron, a produción de comprimidos placebo para Paxlovid non se completara antes do comezo do ensaio e, polo tanto, os investigadores non puideron realizalo cun deseño dobre cego e dobre simulado. En canto ao aspecto simple cego do ensaio clínico, Juniper afirmou que o protocolo se levou a cabo despois da comunicación coas autoridades reguladoras e que o deseño simple cego significa que nin o investigador (incluído o avaliador do criterio de valoración do estudo) nin o patrocinador coñecerán a asignación específica do fármaco terapéutico ata que a base de datos final estea bloqueada ao final do estudo.

Ata o momento da análise final, ningún dos participantes no ensaio experimentara a morte nin progresión a un evento grave de Covid-19, polo que non se poden extraer conclusións sobre a eficacia do VV116 na prevención da progresión a Covid-19 grave ou crítica ou á morte. Os datos indicaron que a mediana estimada de tempo desde a aleatorización ata a regresión sostida dos síntomas diana relacionados coa Covid-19 foi de 7 días (IC do 95 %, 7 a 8) en ambos os grupos (razón de risco, 1,06; IC do 95 %, 0,91 a 1,22) [2]. Non é difícil explicar por que se eliminou o criterio de valoración principal de "taxa de conversión a enfermidade grave ou morte", que se estableceu orixinalmente antes do final do ensaio.

O 18 de maio de 2022, a revista Emerging Microbes & Infections publicou os resultados do primeiro ensaio clínico do VV116 en pacientes infectados coa variante Omicron [4], un estudo de cohorte prospectivo aberto con 136 pacientes ingresados ​​confirmados.

Os datos do estudo mostraron que os pacientes con infección por Omicron que usaron VV116 nos 5 días posteriores á súa primeira proba de ácidos nucleicos positiva tiveron un tempo ata a regresión dos ácidos nucleicos de 8,56 días, menos que os 11,13 días do grupo de control. A administración de VV116 a pacientes sintomáticos dentro do prazo deste estudo (de 2 a 10 días despois da primeira proba de ácidos nucleicos positiva) reduciu o tempo ata a regresión dos ácidos nucleicos en todos os pacientes. En termos de seguridade do fármaco, non se observaron efectos adversos graves no grupo de tratamento con VV116.

Fonte da imaxe: Referencia 4

Hai tres ensaios clínicos en curso sobre o VV116, dous dos cales son estudos de fase III sobre COVID-19 leve a moderada (NCT05242042, NCT05582629). O outro ensaio para COVID-19 moderada a grave é un estudo clínico internacional multicéntrico, aleatorizado e dobre cego de fase III (NCT05279235) para avaliar a eficacia e a seguridade do VV116 en comparación co tratamento estándar. Segundo o anuncio de Juniper, o primeiro paciente recrutouse e administrouse a dose en marzo de 2022.

Fonte da imaxe: clinicaltrials.gov

Referencias:

[1]Junshi Biotech: Anuncio sobre o criterio de valoración principal do estudo clínico rexistrado en fase III de VV116 fronte a PAXLOVID para o tratamento precoz da COVID-19 leve a moderada

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Xia Haaning Zhengo, Jia Haaning Zhengo Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Perfil de infeccións por Omicron e estado de vacinación entre 1881 receptores de transplante de fígado: unha cohorte retrospectiva multicéntrica. Emerging Microbes & Infections 11:1, páxinas 2636-2644.